Меню

Препарат Моликсан® (инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия) на реабилитационном этапе терапии осложнений COVID-19, ковид-ассоциированных состояний и постковидного синдрома

Становится все более очевидным, что многие пациенты, выздоровевшие после острой фазы COVID-19, имеют стойкие симптомы, хотя до заражения SARS-CoV-2 находились в хорошем состоянии здоровья. Для тяжелобольных же больных COVID-19 выживание в острой фазе заболевания и вовсе означает только преодоление первой стадии долгого и трудного пути .

По данным директора НМИЦ им. В.А. Алмазова академика РАН Е.В. Шляхто, у каждого пятого пациента острый период заболевания длится от 4 до 12 недель, а каждого десятого больного ждёт постковидный синдром.

По мере уменьшения лихорадки и респираторных проявлений у части больных COVID-19 сохраняются долгосрочные жалобы, часть из которых постепенно исчезает. У другой части пациентов, которые вначале считают, что почти выздоровели от острой болезни, через несколько дней симптомы появляются вновь. Некоторые описывают циклический характер своих симптомов, когда они то улучшаются, то затем ухудшаются каждые несколько дней . Помимо состояния нездоровья, эти пациенты, в том числе работающие в коллективах, обеспокоены тем, что их могут дискриминировать как больных и заразных.

В одном из исследований пациентов, ранее госпитализированных в связи с COVID-19, оценивали через 60 дней после появления первого симптома COVID-19. Только 12,6% из них полностью избавились от всех проявлений, в то время как у 32% обнаруживались один или два симптома, а у 55% ​​- три или более. Ни у одного из пациентов не было ни лихорадки, ни каких-либо признаков острого заболевания. Ухудшение качества жизни наблюдалось у 44,1% .

Halpin S.J. и соавт. обследовали когорту пациентов с вирусологическим выздоровлением от COVID‐19. Распространенность остаточных симптомов в ней была намного выше, чем оценки в 35% среди амбулаторных пациентов в другой работе . У госпитализированных пациентов после выписки показатель и вовсе составил 87% . Помимо утомляемости, часть пациентов страдала одышкой, неврологическими и психологическими проблемами. Тем не менее, постковидный синдром может развиваться отнюдь не только у перенёсших заболевание в тяжёлой форме.

Вдобавок ко всему, даже если пациенты выздоравливают физически, они могут ощущать снижение качества жизни. Такие данные существуют не только после перенесенного острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). У многих пациентов, побывавших в отделениях интенсивной терапии, сохраняются длительные нарушения, которые также известны как post-intensive care syndrome (PICS). Таким образом, имеется достаточно доказательств существования постковидного синдрома с сохраняющимися симптомами .

Сердечно-сосудистая, цереброваскулярная патология и COVID-19

Предсуществующие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) ухудшают исход и повышают риск смерти у пациентов с COVID-19. Госпитальная летальность пациентов с COVID‐19, страдающих ССЗ, в 2-3,5 раза больше. SARS-CoV-2 может вызывать повреждение миокарда , нарушения ритма, острый коронарный синдром и венозную тромбоэмболию вследствие развивающихся под действием вируса дисфункции эндотелия, прокоагулянтных изменений крови, системного воспаления и прямого действия вируса на миокард .

Перенесенный COVID‐19 существенно увеличивает риск смерти от ССЗ в течение 3 и более мес. после острой фазы. В течение 140 дней после выписки из ковидного госпиталя до 8% увеличивается частота развития фибрилляции предсердий (в популяции – 2%), а также венозной тромбоэмболии, ИМ и инсульта.

Главный внештатный невролог комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга отмечает, что частота возникновения инсульта у переболевших COVID-19 вырастает в 8 раз, при этом количество смертей от инсульта увеличивается в 2,5 раза. Эти данные получены по имеющейся статистике и не являются прогнозными.

Поражения печени при COVID-19

У значительной части пациентов с COVID‐19, получавших стационарное лечение, отмечается увеличение печеночных проб (>5 ВГН), причём, согласно данным академика РАН С.А. Бойцова по НМИЦ кардиологии МЗ РФ , это оказалось независимом фактором, увеличивающим риск смерти. Поражения печени особенно часты у больных с тяжелым или критическим течением COVID‐19. Разными авторами сообщается об увеличении синусоидальной лимфоцитарной инфильтрации, стеатозе и мультифокальном некрозе печени. Вероятными механизмами называют прямое повреждение гепатоцитов вирусом и гепатотоксичность препаратов, применяемых в терапии COVID‐19. Кроме того, ранее существовавшие хронические заболевания печени, обостряющиеся во время COVID-19, и гипервоспалительные реакции, связанные с инфекцией, также могут способствовать повреждению печени .

COVID-19 и фиброз органов

Восстановление легких при COVID‐19 отстает от вирусологического излечения . Существуют свидетельства постковидного фиброза, который может вызывать выраженную одышку и кашель. Описаны также повреждения, развивающиеся в почках. Повреждения печени, наблюдаемые при COVID‐19 (как вызванные вирусом, так и вследствие медикаментозной терапии), не могут проходить быстро и бесследно с окончанием острой фазы болезни, развитие выраженных в той или иной степени явлений фиброза в органах неизбежно.

Таким образом, постковидный синдром (симптомы более 12 нед.) рассматривается как мультисистемный и требует многостороннего подхода

Восстановление гомеостаза – ключевое звено терапии постковидного синдрома

Для COVID-19 характерны:

  • сочетание органных и системных функциональных расстройств, обусловленных нарушением микроциркуляции ,
  • иммуноэндокринные дисрегуляторные расстройства ,
  • клеточные дисфункции, приводящие к изменениям метаболизма  и сопряженные с негативным влиянием на регулируемость клеточных, органных и системных процессов.

Данные нарушения формируют множество порочных кругов, создающих среду, извращающую действие естественных биорегуляторов (гормонов, цитокинов, медиаторов и др.). Эти же негативные изменения той или иной степени выраженности остаются и у лиц, перенесших COVID-19, предопределяя развитие симптомокомплекса постковидного синдрома, который характеризуют множественные проявления, включая астению, декомпенсацию функциональной активности органов и систем, полинейропатию, фиброзные изменения, при этом ― повышенный риск и более высокую частоту сердечно-сосудистых событий и др.

Очевидно, что терапия осложнений COVID-19 и постковидного синдрома это терапия нарушений гомеостаза, которая требует препаратов плейотропного действия. Люди, переболевшие COVID-19, нуждаются в реабилитации, призванной улучшить качество жизни, вернуть или приблизить человека к состоянию, которое было до заболевания, предотвратить развитие ранних и отдаленных осложнений.

Моликсан®: общие свойства

Моликсан® характеризуется плейотропной фармакологической активностью, оказывает токсикомодифицирующее, гепато-, нейро-, кардиопротекторное, иммуномодулирующее и неспецифическое противовирусное действие, увеличивает секрецию антимикробных пептидов, поглотительную и переваривающую способность макрофагов, восстанавливает чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию.

Введение препарата в терапию перенесших COVID-19 позволяет минимизировать проявления отсроченных осложнений и постковидного синдрома, восстанавливая эффективную работу иммунной, детоксицирующей, выделительной и других систем, которые обеспечивают сохранение гомеостаза и устраняют его нарушения, в конечном счёте, полноценная работа которых предопределяет состояние здоровья человека.

Образующие Моликсан® синтетические аналоги естественных метаболитов (окисленный глутатион и инозин) в соответствии со своим физиологическим предназначением в организме обеспечивают:

  • нормализацию регулируемости клеточных процессов;
  • полноценную работу сосудистой и лимфатической систем, в первую очередь их микроциркуляторного компонента;
  • адекватную детоксикационную и метаболическую активность клеток различных органов, включая печень, почки, сердце, головной мозг.

Десинхронизация активности этих процессов, усугубленная фармакотерапией COVID-19 и коморбидным фоном пациента, налицо как при COVID-19, так и при постковидном синдроме.

Влияние препарата Моликсан® на эндотелий сосудов, цито-, кардиопротективное и противовоспалительное действие препарата

Моликсан® инициирует механизмы, обеспечивающие интактность эндотелия сосудов и полноценное функционирование капилляров различных органов и тканей, нарушение работы которых имеет место после COVID-19. В частности, окисленный глутатион оказывает физиологически детерминированное воздействие на поверхностно-клеточные рецепторы, биорегуляторы, другие функциональные молекулы пептидной природы, обеспечивая возможность ситуационно обусловленного сопряжения метаболической и функциональной активности клеток различных тканей и органов для необходимого и адекватного ответа на негативные изменения гомеостаза.

Окисленный глутатион способен рецептор-опосредованно инициировать активность фосфолипаз, эндотелиальной циклооксигеназы и, как следствие, увеличивать продукцию простациклина, а также ряда внутриклеточных киназ, включая фосфоинозитид-3-киназу, что приводит к нормализации функции клеток эндотелия, повышению их устойчивости и выживаемости при действии негативных факторов. Простациклин обеспечивает интактность эндотелия, включая: уменьшение проницаемости капилляров, агрегации и адгезии тромбоцитов, увеличение уровня тромбомодулина, стимуляцию эндогенной фибринолитической активности, оптимальные реологические свойства крови и функционирование капилляров. Эффект окисленного глутатиона на реологические свойства крови, опосредованный простациклином, потенцируется инозином, который через аденозиновые рецепторы тромбоцитов ограничивает их участие в процессе свертывания крови, формировании агрегатов и секреции прокоагулянтных и провоспалительных молекул.

Нормализующее влияние препарата Моликсан® на состояние эндотелия и проницаемость сосудистой стенки устраняет адгезию лейкоцитов, их миграцию в паравазальные ткани, лейкоцитарную инфильтрацию и отек области воспаления, что в итоге улучшает перфузию ткани и диффузию кислорода к клеткам, нормализует функциональную активность органов и систем.

Исследование центра доклинических и клинических исследований отделения молекулярной и радиационной биофизики Петербургского института ядерной физики им.  Константинова (ПИЯФ) НИЦ «Курчатовский институт» показало, что при применении препарата Моликсан® наблюдается:

  • уменьшение интенсивности воспалительной лейкоцитарной инфильтрации лёгочной ткани;
  • уменьшение содержания в крови провоспалительных цитокинов TNFα (фактор некроза опухоли-α), интерлейкина 1β, сосудосуживающего пептида эндотелина-1, С-реактивного белка;
  • увеличение содержания в крови противовоспалительного интерлейкина-2 (IL-2) и вазодилататора простациклина;
  • умеренное снижение прогемостатического потенциала крови и увеличение активности фибринолитической системы.

Действие препарата Моликсан® на воспалительный процесс, который в той или иной степени сохраняется и после того, как минует острая фаза COVID-19, опосредовано биологической активностью интерферона-g (IFN-g) и IL-2. В частности, стимулирующее влияние препарата на продукцию IFN-g и IL-2  устраняет дефицит этих цитокинов при локальном воспалении и в стадии разрешения.

Биологическая активность IL-2 способствует генерации, выживаемости и проявлению функциональной активности регуляторных Т-клеток Foxp3+ (Treg), направленной на ограничение как избыточного воспалительного ответа, так и развития вирус-индуцированных аутоиммунных реакций (роль последних в патогенезе осложнений COVID-19 и потковидного синдрома обсуждается всё активнее) .

IFN-g выступает фактором, дополняющим ограничивающее действие IL-2 на выраженность воспалительного ответа. IFN-g угнетает интерлейкин-4-зависимый B-клеточный ответ, подавляет экспрессию CD23-антигена и продукцию иммуноглобулина E, ограничивает супрессивное действие интерлейкина-4 на IL-2-зависимую пролиферацию лимфоцитов, подавляет развитие фиброза печени (показано у больных с патологией печени на фоне препарата ) и легких.

На модели ишемического/реперфузионного повреждения (инфаркта) миокарда в исследовании НИО микроциркуляции и метаболизма миокарда НМИЦ им. В.А. Алмазова показано повышение устойчивости миокарда к ишемическому/реперфузионному повреждению, уменьшение размера зоны некроза при внутривенном введении препарата, замедление свёртываемости крови в условиях изофлурановой анестезии во всём диапазоне используемых доз .

Восстановление нарушенного газообмена и детоксикационное действие препарата

Терапевтическое действие препарата Моликсан® на воспалительный процесс в легочной ткани, опосредованное биологической активностью IFN-g и IL-2, приводит к восстановлению полноценной газообменной функции легких, устранению гипоксемии, нормализации кислородного статуса крови .

Моликсан® стимулирует поглотительную и переваривающую способности макрофагов , чем способствует удалению балластных структур, включая иммунные комплексы и клетки воспаления.

Препарат способствует нормализации функций печени, нарушенных болезнью пациента , предшествующей или проводимой терапией . Снижение активности воспалительных реакций способствует разрешению воспалительного процесса при токсических поражениях печени средствами антибактериальной, противовирусной и иной терапии, восстановлению нормальной структуры печеночной ткани, функциональной активности клеток печени.

Моликсан® ингибирует цитолиз гепатоцитов и развитие холестаза, восстановливает метаболическую, детоксицирующую и экскреторную функцию печени, что обеспечивает нормализацию уровня лактата, глюкозы, активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, уровня билирубина и его фракций в крови, улучшение экскреции прямого билирубина в желчь.

Восстановление нарушенного газообмена и детоксикационное действие препарата

Цитопротекторное действие препарата Моликсан®, связанное с нормализацией микроциркуляции, иммунного ответа и функций печени, дополняется инициацией почечных процессов устранения нарушений кислотно-основного состояния. В частности, окисленный глутатион свободно фильтруется в канальцевую жидкость, затем, благодаря активности внеклеточных пептидаз, связанных с апикальной мембраной, распадается на отдельные аминокислоты (включая глутамат), которые поступают в нефроцит благодаря мембранным транспортерам. Аммиак, освобождаемый при окислительном дезаминировании глутамата, поступает в канальцевую жидкость, где, связывая протон, образует ион аммония, в дальнейшем выводя его из организма. Активность аммиака по связыванию протона способствует сохранению бикарбоната, что отражается на нормализации параметров кислотно-основного состояния.

Противовирусное и иммунореабилитационное действие

В клинико-экспериментальных исследованиях с использованием клеток крови больных вирусным гепатитом С установлено, что Моликсан® экспрессирует Fas-Ag (CD95+), что свидетельствует о способности препарата индуцировать апоптоз инфицированных вирусом клеток, способствуя тем самым элиминации вируса из организма, в частности, у вирусоносителей.

Моликсан® усиливает гуморальный иммунный ответ за счет увеличения пролиферативной активности клеток-продуцентов антител. Установлено стимулирующее действие препарата на иммунную систему по показателям клеточного иммунитета и неспецифической клеточной резистентности, что актуально в резидуальном восстановительном периоде, обычно сопровождающемся иммунодепрессией.

Восстановление биоэлектрической активности головного мозга

Показано, что Моликсан® нормализует биоэлектрическую активность головного мозга , что актуально для пациентов с цереброваскулярными осложнениями и мозговой симптоматикой в рамках постковидного синдрома.

Резюме

Моликсан® не токсичен (содержит аналоги естественных метаболитов), опыт клинического применения показал его терапевтическую эффективность как в монотерапии, так и в комплексе со средствами специфического лечения заболеваний, в патогенезе которых значимы дисрегуляторные расстройства, десинхронизация клеточной и органной функциональной активности. В связи с этим Моликсан® эффективен у пациентов с осложнениями COVID-19 и постковидным синдромом в качестве средства устранения дисрегуляторных расстройств, клеточных дисфункций и метаболического дисбаланса, т.е. всего комплекса реакций, полноценная работа которых необходима для эффективного восстановления гомеостаза организма.

Арсенал применяемых при последствиях COVID-19 препаратов беден, среди них нет средств с доказанной эффективностью, либо препаратов с множественными эффектами, влияющими на патогенез заболевания.  Моликсан® не является панацеей, однако его эффективность предопределяется плейотропностью эффектов препарата и доказанным влиянием на патофизиологические процессы, присущие COVID-19, его осложнениям и постковидному синдрому.

Режим применения препарата

Моликсан® вводится в дозе 3 мг/кг массы тела один раз в день ежедневно в течении пяти дней внутривенно струйно (с 0,9 % раствором натрия хлорида в соотношении по объему 1:1) один раз в день, или внутримышечно (разделив суточную дозу на два введения ― утром и вечером).

При внутривенном пути введения терапевтический эффект достигается быстрее.

Форма выпуска: раствор для инъекций, ампулы по 30мг/мл 2 мл, 5 ампул в пачке. Одна ампула содержит 60 мг препарата.

Пример расчёта дозировки: при массе тела 80 кг ― 3 мг/кг х 80 кг = 240 мг (четыре ампулы препарата) в сутки.